性 狀：    在水中極微溶解,在甲醇,丙酮和三氯乙烷幾乎不溶,在0.1ML/l 鹽酸中略溶    

貯 存：    用途
主要用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松，顯著降低椎骨骨折及髖骨骨折發(fā)生的危險(xiǎn)。    

雷尼酸鍶藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展

[ 摘要] 目的:綜述雷尼酸鍶藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展概況。 方法:對(duì)雷尼酸鍶的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行綜合、分析和 歸納。 結(jié)果:雷尼酸鍶具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的雙重作用, 口服 2 g以后, 鍶的*生物利用度為 27%, 雷尼酸為 2.5%;鍶主要分布在骨組織上, 與血漿蛋白結(jié)合率低;鍶主要通過(guò)腎與胃腸道排泄。 結(jié)論:雷尼酸鍶主要用于治療絕經(jīng)婦女骨 質(zhì)疏松, 減小骨折風(fēng)險(xiǎn), 有望成為治療骨質(zhì)疏松的新一代高效藥物。

骨質(zhì)疏松是一種以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣?/span> 的全身性骨骼疾病, 伴有骨脆性增加, 易發(fā)生骨折。 骨的再 吸收加快或新骨形成減慢, 會(huì)引發(fā)生骨質(zhì)疏松。 人到 30 歲 以后, 骨骼再吸收的速度逐漸超過(guò)新骨形成的速度, 到 50歲 時(shí), 男女骨質(zhì)將減少 1% ～ 3%。 婦女絕經(jīng)后 5 ～ 10年骨流失 加快, 每年可達(dá) 5% ～ 10%, 以后骨流失減慢[ 1 ～ 3] 。 補(bǔ)充鈣 和維生素 D, 進(jìn)行適當(dāng)強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng), 減少煙、酒、*的攝 入可以預(yù)防骨質(zhì)疏松。 目前治療骨質(zhì)疏松的主要手段是減 少骨的重吸收 (如雌激素、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑、降鈣素 等), 也有一些手段可以促進(jìn)骨質(zhì)的形成 [ 1] (如氟化物、甲狀 旁腺激素)。

 雷尼酸鍶 (strontiumranelate, Protelos®)是由法國(guó)制藥 公司 Servier研制的新一類抗骨質(zhì)疏松藥物, 具有刺激骨形 成、抑制骨重吸收的雙重作用, 能降低骨折風(fēng)險(xiǎn), 增強(qiáng)骨強(qiáng)度 與骨密度, 克服了以往藥物作用單一的弊端[ 4] 。 雷尼酸鍶是 由兩個(gè)穩(wěn)定的鍶原子和一分子的雷尼酸組成。 鍶離子參與 骨的鈣化, 并且具有刺激成骨細(xì)胞骨形成和抑制破骨細(xì)胞骨 吸收的功能, 可以改善骨骼的機(jī)械抗性, 不影響骨骼礦化, 不 改變骨結(jié)構(gòu)晶體 [ 5] 。 雷尼酸是強(qiáng)極性的有機(jī)酸, 無(wú)藥理活 性, 但能與二價(jià)鍶離子形成穩(wěn)定的螯合物。 該藥已于 2004 年底通過(guò)歐盟 EMEA審批并獲準(zhǔn)上市。 本文綜述雷尼酸鍶 藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展。

 1 藥效學(xué)

1.1 體外藥效學(xué) 雷尼酸鍶能通過(guò)刺激成骨細(xì)胞而促進(jìn)骨 的形成。 CanalisE等 [ 6] 用標(biāo)記3H-胸腺嘧啶核苷或3H-脯氨 酸的新生大鼠顱蓋骨實(shí)驗(yàn), 結(jié)果表明雷尼酸鍶(1 mmol)24 h 可使成骨前細(xì)胞增加 30% ～ 50%, 96 h可增加 60%, 但沒(méi)有 影響被標(biāo)記的成骨細(xì)胞與骨膜細(xì)胞的活性, 骨的形成速度增 加了 20% ～ 35%。 另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是研究雷尼酸鍶對(duì) 22 d大鼠 胎兒顱蓋骨的纖維母細(xì)胞或成骨細(xì)胞的影響, 結(jié)果表明雷尼 酸鍶(1 mmol)在 24 h內(nèi)能使成骨細(xì)胞 DNA合成增強(qiáng) 3 ～ 4 倍, 并且使成骨細(xì)胞膠原與非膠原蛋白的合成增加 35%。 Barbara等[ 7]采用分離的小鼠顱蓋骨 MC3T3-E1 成骨細(xì)胞, 來(lái)研究雷尼酸鍶對(duì)抗壞血酸與磷酸鹽 (誘導(dǎo)基質(zhì)形成與礦 化)的影響。 實(shí)驗(yàn)表明雷尼酸鍶 (1 mmolSr2 +)可以增加堿 性磷酸酶(ALP)的活性, 同時(shí)也可加速膠原蛋白的合成。 長(zhǎng) 期服用不同劑量的雷尼酸鍶(0.1 ～ 1 mmolSr2 +)可在不同 程度上增加鍶在鈣化性結(jié)節(jié)的濃度, 但不會(huì)使基質(zhì)礦化。 TakahashiN等[ 8]通過(guò)培養(yǎng)小鼠胎兒長(zhǎng)骨的破骨細(xì)胞進(jìn) 行實(shí)驗(yàn), 結(jié)果表明雷尼酸鍶 (1 mmolSr2 +)可通過(guò)減少破骨 細(xì)胞的活性和皺褶緣的形成而抑制骨吸收。

1.2 ReginsterJY 等[ 9]研究表明雷尼酸鍶可以抑制培養(yǎng)的雞骨髓中碳酸酐酶 II與玻璃粘附蛋白受體的表達(dá), 說(shuō)明雷尼酸鍶能顯著影響骨 的重吸收, 并能直接與破骨細(xì)胞作用而抑制其活性。 雷尼酸鍶能減少骨質(zhì)疏松患者的骨流失, 抑制骨關(guān)節(jié)軟 骨的退化。 HenrotinY等[ 10]從軟骨中分離出軟骨細(xì)胞, 加入 雷尼酸鍶(0.1 ～ 1 mmol)、白細(xì)胞介素 (IL-1beta)或胰島素 樣生長(zhǎng)因子 Ⅰ (IGF-I)培養(yǎng) 24 ～ 72 h, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使有 IL- 1beta存在, 雷尼酸鍶對(duì)基質(zhì)降解酶的活性仍有抑制作用。 此外雷尼酸鍶(10 mmol)還能刺激蛋白多糖(PG)的合成, 并加強(qiáng) IGF-I(10 -6 mmol)對(duì) PG的刺激作用。 雷尼酸鍶也 能通過(guò)直接的離子作用刺激軟骨細(xì)胞的形成。

1.3 1.2 體內(nèi)藥效學(xué)

1.4 1.2.1 健全大鼠 (intactrats) AmmannP等[ 11] 給予 ♀大 鼠(intactrats)口服雷尼酸鍶 2年, 發(fā)現(xiàn)不同劑量的雷尼酸鍶 (0, 225, 450, 900 mg·kg-1·d-1)可以不同程度上增強(qiáng)骨的 強(qiáng)度, 增加椎骨(包括大部分小梁骨 )和股骨(包括主要骨皮 質(zhì))的骨質(zhì)量。 雷尼酸鍶能增加小梁骨與皮質(zhì)骨的體積, 并 且能增強(qiáng)小梁骨的數(shù)量與厚度。 同時(shí)血漿中堿性磷酸酶活 性與血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子水平也有所增長(zhǎng)。 1.2.2 卵巢切除的大鼠 (ovariectomizedrats, OVX) Marie PJ等 [ 12]給予 OVX大鼠口服雷尼酸鍶, 結(jié)果表明:雷尼酸鍶 能預(yù)防 OVX大鼠由于雌激素缺乏而引起的骨礦物質(zhì)含量和 小梁骨體積的減少, 能使骨重吸收的組織形態(tài)測(cè)定指數(shù) (如 破骨細(xì)胞表面與數(shù)量)回到正常水平。 給藥組的 OVX大鼠 前骨質(zhì)表面積、成骨表面積、骨形成速度及骨礦物質(zhì)含量增 · 197· 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志 2006年第 26卷第 2期 ChinHospPharmJ, 2006 Feb, Vol26, No